Jak skutečně vyléčit vitiligo?

Usovetsky I.A., Sharova N.M., Korotkiy N.G. Moderní pohled na problém léčby vitiliga. Klinická dermatologie a venerologie. 2012;10(2):118‑123.
Usovetskiĭ IA, Sharova NM, Korotkiĭ NG. Současný pohled na problematiku terapie vitiliga. Klinická dermatologie a venerologie. 2012;10(2):118‑123. (In Russ.)

Výsledky vlastních studií jsou prezentovány o zvláštnostech klinického průběhu různých forem vitiliga, některých patogenetických aspektech rozvoje tohoto onemocnění a posouzení klinické účinnosti komplexní terapie u segmentálních i nesegmentálních forem vitiliga.

GBOU VPO RNIMU im. N.I. Pirogov Ministerstvo zdravotnictví a sociálního rozvoje Ruské federace, Moskva

Ruská státní lékařská univerzita, Moskva

Ruská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. N.I. Pirogov

• SPIN RSCI: 7319-7942
• ORCID: 0000-0002-0913-000X

Vitiligo je charakterizováno náhlým výskytem depigmentovaných skvrn v důsledku porušení sekreční funkce melanocytů nebo jejich smrti, vyvíjí se u jedinců s genetickou predispozicí, je doprovázeno výraznými dysregulačními změnami v buněčně zprostředkovaných reakcích imunitního systému, autonomní nerovnováhou s převahou sympatického tónu a závažnou sociální nepřizpůsobivostí způsobenou osobními vlastnostmi a vnějšími sociálními faktory.

Vitiligo je běžná dermatóza. Ve světě překračuje počet pacientů s tímto onemocněním 1 % z celkové populace. V 70 % případů začíná onemocnění ve věku 10–25 let, děti do 10 let včetně novorozenců a kojenců tvoří přibližně 25 % všech pacientů s vitiligem [1]. Vitiligo se může objevit v jakémkoli věku, trvá neomezeně dlouho a spontánní obnovení normální barvy kůže je vzácné.

Důvody pro výskyt depigmentovaných lézí nejsou známy. Není dostatečně jasné, v důsledku jakých poruch se syntéza melaninu náhle zastaví a melanocyty odumírají. Různé endogenní a exogenní faktory mohou mít přímé a nepřímé škodlivé účinky na melanocyty.

Z vnějších faktorů jsou nejdůležitější infekční a toxické látky, nadměrné ultrafialové záření a stres. Po mnoho desetiletí je vitiligo spojováno s autoimunitní tyreoiditidou, revmatoidní artritidou, lupus erythematodes, atopickou dermatitidou, onemocněními jater infekčního nebo toxického původu, helmintickou infestací a řadou vrozených syndromů [2]. Výskyt vitiliga u těchto pacientů však není vyšší než u běžné populace. Řada autorů [3, 4] shrnujících výsledky mnohaletého výzkumu se domnívá, že pacienti s vitiligem ve většině případů nemají žádná závažná nebo chronická průvodní onemocnění a terapie funkčních poruch trávicích orgánů, vegetativně-cévních dystonie, zjištěná u 28 % pacientů, neměla žádný vliv na výsledek repigmentace.

Mnoho vědců se domnívá [5, 6], že vitiligo je závažná kosmetická vada, která se vyskytuje u jedinců s genetickou predispozicí a ve většině případů trpících emočními poruchami. Pouze 4–7 % pacientů má vitiligo kombinované s autoimunitní tyreoiditidou.

Moderní genetické studie prokázaly souvislost mezi výskytem vitiliga a různými aspekty dědičnosti. Mezi sporadickými případy vitiliga v evropské populaci je průměrný věk nástupu onemocnění 24,2 roku, zatímco v rodinách s více případy onemocnění je průměrný věk 21,5 roku (statisticky významné rozdíly) [7]. Typickým znakem polygenního onemocnění je časnější nástup onemocnění u „familiárních“ případů a riziko onemocnění u vzdálených příbuzných. Asi 20 % pacientů s vitiligem má alespoň jednoho pokrevního příbuzného s podobným onemocněním. Formální genetická segregační analýza vitiliga určuje existenci mnoha lokusů, poruch, které tvoří predispozici k vitiligu. Klíčové geny odpovědné za manifestaci, progresi nebo predispozici k tomuto onemocnění však nebyly objeveny.

U vitiliga byl zjištěn pokles antioxidačního potenciálu vedoucí k aktivnímu poškozujícímu účinku volných radikálů na melanocyty a hromadění produktů peroxidace lipidů [8, 9]. Později se ukázalo, že volné radikály mají škodlivý účinek na různé buňky zapojené do různých typů zánětlivých reakcí a narušení antioxidační obrany není hlavním mechanismem depigmentace u vitiliga.

Nejopodstatněnější je teorie poruch imunitních regulačních mechanismů. Při dlouhém průběhu a rozšířeném patologickém procesu jsou pozorovány změny v subpopulačním složení T-lymfocytů. Současně, zejména v počátečních fázích onemocnění, dochází ke zvýšení hladin aktivačních receptorů lymfocytů, odrážejících stupeň aktivace imunokompetentních buněk [10]. V současné době se většina výzkumníků domnívá, že vedoucí roli ve vývoji autoimunitních onemocnění mají reakce zprostředkované buňkami, u kterých je pozorována výrazná nerovnováha cytokinů. U vitiliga je detekován pokles aktivity regulačních T-lymfocytů, což je potvrzeno poklesem množství transformujícího růstového faktoru-β (TGF-β) a interleukinu-10 (IL-10) v krevním séru pacientů [11].

Léčba vitiliga je náročný úkol. Vzhledem k tomu, že příčiny jeho výskytu nejsou známy, ve většině případů se onemocnění vyvíjí na pozadí úplné fyzické pohody. U lézí do 20 % se navrhuje používat především topické steroidy a/nebo imunomodulátory a také dlouhodobou fototerapii [12, 13]. Komplexní terapie zahrnuje enzymové preparáty, hepatoprotektory, vitamíny a mikroelementy (zinek, měď) [14, 15]. Řada doporučení obsahuje informace o užívání sedativ a antidepresiv.

Účelem této studie je studium klinických rysů průběhu vitiliga a účinnosti komplexní terapie včetně imunomodulační složky – thymogenu a externě 1% pimekrolimu a korekce afektivních poruch u pacientů s různými formami vitiliga pomocí tzv. antidepresivum agomelatin.

Obsah

1. materiály a metody
2. výsledky
3. úvod
4. Patogenetické rysy vitiliga
5. Lék volby a taktika léčby
6. Klinická pozorování

materiály a metody

Všichni pacienti s různými formami vitiliga byli plně vyšetřeni (klinické testy krve a moči, biochemické krevní testy, ultrazvukové vyšetření břišních orgánů a štítné žlázy, hormony štítné žlázy T₃, T₄, hormon stimulující štítnou žlázu – TSH a protilátky proti tyreoidální peroxidáze – AT-TPO dle indikací, konzultace s neurologem dle indikací, konzultace s psychiatrem, imunologické studie – populační a subpopulační složení lymfocytů, hladina prozánětlivých a regulačních cytokiny).

výsledky

V letech 2006 až 2011 jsme sledovali 84 pacientů s vitiligem (46 žen, 38 mužů) ve věku 18 až 56 let.

Doba trvání onemocnění se pohybovala od 6 měsíců do 30 let, průměrná doba trvání byla 6,5±4,8 let. Mezi pravděpodobné důvody rozvoje vitiliga většina pacientů jmenovala stres (39 pacientů, 46 %). Vitiligo se vyskytlo po operaci u 3 (3,5 %) pacientů, po traumatu – u 4 (4,5 %). Podle 4 (5 %) žen se depigmentované skvrny poprvé objevily po porodu, během laktace a 1 pacientka zaznamenala, že po 2. a 3. porodu se plocha léze zvětšila a objevily se čerstvé léze. U 14 (17 %) pacientů se onemocnění objevilo po dlouhodobé expozici ultrafialovému záření, 20 (24 %) pacientů si nemohlo spojovat výskyt depigmentovaných skvrn s žádnou významnou příčinou (obr. 1). Obrázek 1. Pravděpodobné příčiny vitiliga. 21 pacientů z řad jejich přímých příbuzných mělo projevy vitiliga různého trvání a stupně prevalence, u 2 z nich byly kromě kožních lézí odbarveny i oblasti vlasů.

Při vyšetření pacientů s vitiligem bylo zjištěno, že nejčastější (u 48 pacientů, 57,1 %) jsou biliární dyskineze a cholelitiáza, chronická cholecystitida a tuková hepatóza. Gastritida byla zjištěna u 16 (19 %) pacientů. Při vyšetření byla zjištěna nebo potvrzena patologie štítné žlázy (autoimunitní tyreoiditida, difuzní toxická struma, cysty štítné žlázy) u 13 (15,4 %) pacientů s vitiligem. Pouze u 4 ze 13 pacientů s patologií štítné žlázy byla zjištěna AT-TPO, která potvrdila diagnózu autoimunitní tyreoiditidy.

Gynekologická onemocnění (dysfunkční poruchy menstruačního cyklu, myomy) byla zjištěna u 5 (5,9 %) žen. U 10 (11,9 %) pacientů byla potvrzena hypertenze I-II. stupně, u 1 (1,2 %) byl zjištěn diabetes mellitus 2. typu, u 3 (3,5 %) byla zjištěna alimentární obezita II-III. Při klinických krevních testech nebyly zjištěny žádné významné odchylky od normálních hodnot. U pacientů s vitiligem nebyla identifikována žádná závažná chronická onemocnění nebo dekompenzované stavy (tab. 1).

Pozorovali jsme pacienty s různými formami vitiliga (tab. 2). Mezi nimi mělo 7 (8,3 %) pacientů segmentální formu s plochou léze 2 % (obr. 2). Obrázek 2. Segmentální forma vitiliga. Vulgární forma byla pozorována u 44 (52,3 %) pacientů. V těchto případech byla postižená oblast 3-70 % plochy kůže (obr. 3, a, b). Obrázek 3. Pacient (a) a pacient (b) s vulgární formou vitiliga. Samostatnou skupinu tvořili pacienti s akrofaciální formou (31 osob, 36,9 %) s depigmentovanými lézemi na obličeji a končetinách (obr. 4, a-c). Obrázek 4. Akrofaciální forma vitiliga (a-c). U 10 (11,9 %) pacientů byly klinickým vyšetřením zjištěny Settonovy névy (obr. 5). Obrázek 5. Settonovy névy.

Vitiligo je závažný psychický problém [16, 17]. Při studiu úrovně úzkosti pomocí Spielberger-Khaninovy ​​metody byla pozorována nízká úroveň reaktivní úzkosti u 52 (61,9 %) pacientů a u 32 (38,1 %) středně těžká reaktivní úzkost. U 55 (77,4 %) pacientů s vitiligem byla zaznamenána vysoká úroveň osobní úzkosti, která nezávisela ani na oblasti léze, ani na délce trvání onemocnění. Přítomnost depresivních poruch byla potvrzena pomocí Hamilton Hospital Scale (průměrné skóre 13,9±2,4 bodů) a Beck Scale (průměrné skóre 22,4±2,8 bodů). Většina vyšetřených měla depresivní poruchy neurotické úrovně, charakterizované depresivní náladou, poruchami spánku, úzkostí a astenickými projevy.

Vyšetření tedy neodhalilo žádná závažná doprovodná onemocnění. Podle literatury jsou afektivní a autonomní poruchy pozorovány téměř u všech pacientů s vitiligem a vyžadují adekvátní korekci.

Imunologická studie provedená na 25 pacientech s vitiligem odhalila významné odchylky od kontrolních hodnot ve složení subpopulace T-lymfocytů a nerovnováhu prozánětlivých cytokinů (tab. 3; obr. 6). Obrázek 6. Obsah cytokinů v séru pacientů s vitiligem. Poznámka. IL-2, IL-8, TNF-a, IFN-y, IL-10 v pg/ml; TGFp, v ng/ml. Obsah CD8+ v krvi pacientů s vitiligem byl tedy významně vyšší než u zdravých lidí a také imunoregulační index (IRI) měl významné rozdíly od kontrolních hodnot. V krevním séru pacientů s vitiligem byly zjištěny zvýšené hladiny IL-2, IL-6, IL-8 a tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α), interferonu-γ (IFN-γ) na pozadí nízké hladiny regulačních cytokinů TGF-β a IL-10 ve srovnání s kontrolou.

Komplexní léčba pacientů byla prováděna s přihlédnutím ke klinickým rysům vitiliga, včetně trvání, prevalence a aktivity patologického procesu. Nasadili jsme cílenou imunomodulační terapii – thymogen (nosní sprej 1 ml/den po dobu 20 dnů) a pimekrolimus (1% krém 2x denně po dobu 4-6 měsíců). Psychokorektivní terapie byla prováděna agomelatinem, což je agonista melatoninu (MT₁– a MT₂-receptory) a antagonista 5HT₂. Pacienti s vitiligem užívali agomelatin 25 mg/den jednou denně po dobu nejméně 1 týdnů. Po konzultaci s psychiatrem byl 6 pacientům se středně těžkými známkami deprese předepsán agomelatin v denní dávce 5 mg po dobu 50-12 týdnů.

Provedli jsme komplexní léčbu u 57 pacientů s různými formami vitiliga (3 pacienti se segmentální formou, 25 s akrofaciální formou, 29 s vulgární formou).

U všech pacientů se segmentální formou vitiliga byla 100 měsíce po zahájení terapie pozorována 4% repigmentace.

U pacientů s akrofaciální formou byla po 16 měsících terapie pozorována kompletní klinická remise v 64 (5 %) případech. Významné zlepšení se 100% repigmentací většiny lézí a zmenšením plochy depigmentačních lézí o více než 60 % bylo pozorováno u 7 pacientů. U 2 pacientů byla zaznamenána nevýznamná účinnost a normální barva kůže v periorbitální a periorální oblasti byla zcela obnovena, na hřbetu rukou a ve falangách zůstala oblast depigmentovaných lézí prakticky nezměněna, oblast léze v oblasti hlezenních kloubů se částečně (až o 40 %) snížily.

Pozitivní změny po komplexní terapii byly pozorovány u všech pacientů s vulgární formou vitiliga. Klinická remise byla pozorována u 20 z 29 pacientů v této skupině.

Během prvních 3 měsíců terapie (12 týdnů) začali tito pacienti aktivně repigmentovat léze, jejichž plocha se zmenšila o 30–60 %. Do konce 6. měsíce se barva pleti zcela obnovila.

U 6 pacientů došlo ke snížení plochy depigmentovaných lézí o 50-70 % v důsledku kompletní repigmentace jednotlivých lézí a částečné obnovení normální barvy kůže v jednotlivých oblastech. U 3 pacientů byly pozorovány drobné pozitivní změny, které se projevily v obnovení pigmentace na čerstvých malých plochách (ne více než 2 cm2), vyhlazení hranic podél periferie ložisek depigmentace (tab. 4).

Všichni pacienti léčbu dobře tolerovali, nevyskytly se žádné vedlejší účinky, komplikace ani odmítnutí terapie. V procesu terapie bylo možné změnit postoj pacientů k jejich onemocnění a hodnotit pozitivní změny v procesu léčby. Na pozadí aktivní repigmentace lézí se imunologické ukazatele normalizovaly a došlo ke snížení známek depresivních poruch.

Naše výsledky tedy naznačují možnost rozumné účinné a bezpečné léčby vitiliga.

Oxidační stres je považován za jednu z příčin narušené melanogeneze, vedoucí k rozvoji vitiliga. Ve vědecké literatuře jsou zprávy, že v ložiskách vitiliga si melanocyty zachovávají svou životaschopnost, ale jejich pigmentotvorná funkce je potlačena. Vlivem určitých podnětů mohou obnovit svou činnost, zejména terapeutický efekt je zaznamenán nejen při použití selektivní fototerapie UV zářením, ale také při použití antioxidantů.

Autor v tomto článku popisuje vlastní klinické zkušenosti s úspěšnou léčbou pacientů s vitiligem pomocí intradermálních injekcí antioxidačního koktejlu.

Klíčová slova: vitiligo, antioxidanty, mezoterapie.

úvod

Vitiligo – jeden z nejčastějších typů hypomelanózy. Podle oficiálních údajů postihuje od 3 do 6 % světové populace (největší počet případů byl zaznamenán v Asii a na Blízkém východě). V posledních letech se však ukazuje, že počet pacientů s vitiligem neustále roste. Připomeňme, že dyschromie se projevuje depigmentačními skvrnami v důsledku ztráty schopnosti určitých oblastí kůže produkovat melanin. To je způsobeno nepřítomností enzymu tyrosinázy v melanocytech, který stimuluje proces tvorby pigmentu. Vzhledem k přítomnosti výrazné kosmetické vady mají pacienti s vitiligem silný stres a psycho-emocionální nepohodlí. To diktuje lékařům a výzkumníkům potřebu najít nové způsoby léčby této nemoci.

V současné době nedostatek holistického pojetí patogeneze vitiliga ztěžuje vývoj jednotného přístupu k léčbě a predikci klinického průběhu tohoto onemocnění. V řadě vědeckých studií patogeneze vitiliga jsou upřednostňovány různé teorie: genetická, neurogenní, autoimunitní, teorie oxidativního stresu atd. Všechny tyto teorie byly opakovaně experimentálně potvrzeny, ale vědci dosud nedospěli ke konsenzu. . Kromě toho existuje také řada provokujících faktorů: expozice UV záření, psycho-emocionální stres, změny stavu periferního nervového systému atd.

Patogenetické rysy vitiliga

V posledních letech se vědci po celém světě stále více přiklánějí k dominantní roli oxidačního stresu při vzniku vitiliga. Člověk, stejně jako ostatní aerobní organismy, potřebuje ke svým životním funkcím kyslík. významné zvýšení hladiny kyslíku ve tkáních však aerobům škodí. Toxický účinek není způsoben samotným kyslíkem, ale jeho tzv. reaktivními formami (ROS), z nichž některé jsou volné radikály. Normálně je tvorba a rozpad ROS ve stavu rovnováhy a nehromadí se v buňkách. Obsah ROS se může zvyšovat se zvýšením rychlosti jejich tvorby nebo snížením schopnosti buněk je neutralizovat. Kombinace těchto procesů vytváří podmínky pro oxidační stres. Na buněčné úrovni dochází k poruchám fungování elektronových transportních řetězců mitochondrií nebo mikrozomů, změnám aktivity enzymů (včetně dehydrogenáz – enzymů katalyzujících reakce biologické oxidace a redukce), peroxidaci lipidů.

Spouštěcím faktorem pro tvorbu ACF v těle je expozice UV záření. V mírných dávkách stimuluje melanogenezi, která se projevuje opálením. Ale s rostoucí intenzitou a délkou expozice je možné přímé poškození melanocytů, a to i v důsledku narušení vlastních antioxidačních systémů buňky [7]. Pod vlivem UV paprsků se navíc zvyšuje aktivita sympatické části autonomního nervového systému a zvyšuje se syntéza katecholaminů, které potlačují tvorbu melaninu, hlavního chromoforu pohlcujícího UV paprsky. To vše dohromady vede ke zvýšení hladiny ACF v krevní plazmě, epidermis, intersticiální tekutině depigmentovaných oblastí kůže pacientů s vitiligem, což přispívá k rozvoji a progresi onemocnění.

Lék volby a taktika léčby

Ve vědecké literatuře jsou zprávy, že v ložiskách vitiliga si melanocyty zachovávají svou životaschopnost, ale jejich pigmentotvorná funkce je potlačena. pod vlivem určitých podnětů však mohou obnovit svou činnost [9]. Léčebný účinek má zejména použití nejen ultrafialového světla (selektivní fototerapie), ale také antioxidantů.

Myšlenka použití léku NCTF135 (FILLMED, Laboratoires Filorga) při léčbě vitiliga ke snížení vlivu oxidačního stresu na melanocyty přirozeně vznikla při analýze jeho složení. obsahuje polyrevitalizační komplex 55 aktivních složek (13 vitamínů, 23 aminokyselin, 6 minerálů, 6 koenzymů, 5 nukleotidů, glutathion a kyselina hyaluronová v koncentraci 0,025 mg/ml). Je známo, že antioxidační systém těla je vícesložkový a dělí se na extra- a intracelulární ochranu. reprezentují ho neenzymatické látky (například tokoferoly, karotenoidy, kyselina askorbová, kyselina močová, glutathion) a pravé enzymy (superoxiddismutáza, kataláza, transferáza aj.) [8]. Pokud pečlivě prostudujete složky léku NCTF135, obsahuje jako antioxidanty glutathion, kyselinu hyaluronovou a askorbovou a tokoferol (vitamin E). Všechny jsou nejdůležitějším článkem při ochraně buněk před ROS. Se zvýšením intracelulární koncentrace glutathionu se zvyšuje antioxidační ochrana buněk a zlepšuje se jejich trofismus. Kromě antioxidantů obsahuje NCTF135 kyselinu hyaluronovou – ta aktivuje neoangiogenezi, zlepšuje krevní oběh v oblasti vpichu. Na tomto pozadí se podávané vitamíny a mikroelementy lépe vstřebávají, aktivuje se buněčná proliferace a intenzivněji probíhají hlavní metabolické procesy v nich.

Lék NCTF135 se osvědčil v léčbě řady kožních onemocnění, ale nenašli jsme žádnou zmínku o použití intradermálních injekcí antioxidantů u lézí vitiliga. Kromě toho vitiligo také není zahrnuto v seznamu indikací pro použití léku NCTF135. Proto lze v tomto případě mluvit pouze o „off label“ terapii, tzn. použití léku pro indikace, které nejsou schváleny vládními regulačními orgány a/nebo které nejsou uvedeny v návodu k použití. Stojí za zmínku, že mnoho léků se v moderní lékařské praxi v Ruské federaci používá v režimu „off label“, takže naše pozorování není z právního hlediska nic mimořádného.

Klinická pozorování

Sledovali jsme 7 pacientů (všechny ženy) ve věku od 25 do 54 let. Mezi stížnosti po předložení patří vyrážky ve formě mnoha bílých skvrn různých tvarů a velikostí na kůži obličeje, krku, trupu a končetin. Většina z nich byla nemocná od dětství, jedna pacientka zaznamenala nástup onemocnění v těhotenství. U všech pacientů byla vyrážka (na začátku léčby) progresivní. Dědičnost není zatížena: pokrevní příbuzní nemají vitiligo. Neexistuje žádná alergická anamnéza.

Všichni pacienti, které jsme pozorovali, byli vyšetřeni k vyloučení doprovodných onemocnění. Zejména byl proveden klinický krevní test, biochemický krevní test a byla zkontrolována funkce štítné žlázy (včetně ultrazvuku). U všech pacientů byly v krvi stanoveny krevní hladiny TSH, volného T3, volného T4, AT až TPO a AT až TG. U 2 ze 7 pacientů byla zjištěna zvýšená hladina protilátek proti TG (u jednoho pacienta byla norma překročena 3x, u druhého 50x). oba pacienti byli konzultováni endokrinologem s diagnózou autoimunitní tyreoiditida. Tito pacienti byli sledováni endokrinologem bez předepisování symptomatické terapie. Nebyla zjištěna žádná jiná patologie vnitřních orgánů. Před zahájením mezoterapie dostali pacienti léčbu uvedenou v tabulce.

• Pacient 1: kúra vitaminové terapie (3 měsíce), 2měsíční kúra topických léků (Protopic mast 0,1 %) 2krát denně. Léčba byla ukončena 4 měsíce před zahájením mezoterapie a dle vyjádření pacientky bez efektu.
• Pacient 2: dříve užívaná tinktura vlaštovičníku po dobu 1,5 měsíce bez viditelného účinku. Léčba byla ukončena 2 měsíce před zahájením mezoterapie.
• Pacienti 3 a 4: dříve neléčení. Diagnóza byla stanovena zpočátku.
• Pacient 5: absolvoval kurz selektivní fototerapie 311 nm (3x týdně, 20 sezení) bez viditelného efektu. Léčba byla ukončena 5 měsíců před zahájením mezoterapie.

Předchozí terapie

3měsíční kúra vitaminoterapie + 2měsíční kúra Protopic mast 0,1%, 2x denně